De llegar a un acuerdo con Marvel y con Sony -quienes co-produciran la cinta- Gyllenhaal interpretaría a ''Mysterio'', uno de los enemigos más míticos del superhéroe y que apareció por primera vez en el cómic, The Amazing Spider-Man #13, publicado en 1964.
Mysterio es un experto de los efectos especiales que emplea ese arte para crear ilusiones y tácticas de despiste para llevar a cabo sus crímenes.
Según el sitio web Comicbook.com que anteriormente Ryan Gosling y Matt Damon fueron considerados para interpretar al antagonista, pero Gyllenhaal reune todas las características necesarias para darle vida de una manera emblemática a este personaje.
El protagonista de Donnie Darko no es la primera vez que está cerca de un film de Spider-Man, pues en la década pasada fue un serio candidato al papel en reemplazo de Tobey Maguire, quien había tenido una lesión de importancia en la espalda antes de filmar Spiderman 2.
Esta sería la primera vez que Mysterio aparece en una adaptación cinematográfica de Marvel.
